O papel dos insultos inflamatórios periféricos na doença de Alzheimer: uma revisão e roteiro de pesquisa

Neurodegeneração Molecular volume 18, Número do artigo: 37 (2023) Citar este artigo

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A inflamação periférica, definida como a inflamação que ocorre fora do sistema nervoso central, é um fenômeno relacionado à idade que foi identificado como um fator de risco para a doença de Alzheimer. Embora o papel da inflamação periférica crônica tenha sido bem caracterizado no contexto da demência e outras condições relacionadas à idade, pouco se sabe sobre a contribuição neurológica de insultos inflamatórios agudos que ocorrem fora do sistema nervoso central. Aqui, definimos insultos inflamatórios agudos como um desafio imunológico na forma de exposição a patógenos (por exemplo, infecção viral) ou dano tecidual (por exemplo, cirurgia) que causa uma resposta inflamatória ampla, porém limitada no tempo. Fornecemos uma visão geral da pesquisa clínica e translacional que examinou a conexão entre insultos inflamatórios agudos e doença de Alzheimer, com foco em três categorias de insultos inflamatórios periféricos que receberam atenção considerável nos últimos anos: infecção aguda, doença crítica e cirurgia. Além disso, revisamos os mecanismos imunológicos e neurobiológicos que facilitam a resposta neural à inflamação aguda e discutimos o papel potencial da barreira hematoencefálica e outros componentes do eixo neuroimune na doença de Alzheimer. Depois de destacar as lacunas de conhecimento nesta área de pesquisa, propomos um roteiro para abordar os desafios metodológicos, o desenho de estudo abaixo do ideal e a escassez de esforços de pesquisa transdisciplinar que até agora limitaram nossa compreensão de como os insultos inflamatórios mediados por patógenos e danos podem contribuir para Doença de Alzheimer. Finalmente, discutimos como as abordagens terapêuticas destinadas a promover a resolução da inflamação podem ser usadas após insultos inflamatórios agudos para preservar a saúde do cérebro e limitar a progressão da patologia neurodegenerativa.

A doença de Alzheimer (DA), uma condição neurodegenerativa que afeta aproximadamente 24 milhões de pessoas em todo o mundo, é responsável por 60 a 70% de todos os casos de demência [1]. À medida que a expectativa de vida aumenta e mais pessoas vivem na 7ª, 8ª e 9ª décadas de vida, espera-se que a prevalência da DA aumente para 70 milhões até 2030 [2]. Apesar dos tremendos avanços recentes na pesquisa de doenças neurodegenerativas, a compreensão da biologia da DA permanece incompleta. Embora as placas de beta-amilóide (Aβ) e os emaranhados neurofibrilares tau sejam considerados características marcantes da DA, nas últimas duas décadas houve um aumento nos estudos genômicos que apontam consistentemente para o papel central da microglia e da disfunção neuroimune na patogênese da DA. Ao mesmo tempo, um grande corpo de trabalho destacou a relevância potencial das alterações imunes periféricas, particularmente a sinalização pró-inflamatória, na patogênese da DA. A evidência de uma relação entre fatores imunológicos periféricos e DA veio principalmente de estudos de pesquisa epidemiológica e observacional que demonstram associações entre marcadores inflamatórios circulantes e características neurocognitivas. No entanto, há um crescente corpo de literatura apoiando o papel dos insultos inflamatórios agudos como potenciais catalisadores do declínio cognitivo e da DA. Aqui, definimos insulto inflamatório agudo como um desafio imunológico – normalmente lesão tecidual ou exposição a um patógeno – que produz, na maioria dos casos, uma resposta inflamatória limitada no tempo.

Esta revisão enfoca as evidências de pesquisas clínicas e translacionais que ligam insultos inflamatórios agudos ao declínio cognitivo e à DA. Revisamos as evidências do papel dos insultos inflamatórios mediados por patógenos e danos na DA e fornecemos conceituações atuais dos mecanismos e tratamento do declínio cognitivo mediado pelo sistema imunológico. É importante ressaltar que delineamos os próximos passos críticos para entender como os insultos inflamatórios agudos podem afetar os processos patológicos da DA e influenciar a apresentação clínica. Fornecemos diretrizes para abordar as lacunas na literatura, delinear métodos para avaliação de resultados mediados por infecção e destacar estudos futuros que podem acelerar as intervenções terapêuticas. Uma revisão abrangente de inflamação sistêmica, vacinas, biomarcadores relacionados ao sistema imunológico e infecção crônica no contexto da DA está fora do escopo deste artigo. Esses tópicos foram revisados ​​extensivamente em outros lugares [3,4,5,6].