Remoção neuronal de APOE4 protege contra tau

Nature Aging volume 3, páginas 275–296 (2023) Cite este artigo

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A apolipoproteína E4 (APOE4) é o mais forte fator de risco genético conhecido para a doença de Alzheimer (DA) de início tardio. Condições de estresse ou lesão induzem a expressão de APOE dentro dos neurônios, mas o papel da APOE4 neuronal na patogênese da DA ainda não está claro. Aqui, relatamos a caracterização dos efeitos neuronais da APOE4 em patologias relacionadas à DA em um modelo de camundongo com tauopatia que expressa APOE4. A remoção genética seletiva de APOE4 dos neurônios levou a uma redução significativa na patologia tau, gliose, neurodegeneração, hiperexcitabilidade neuronal e déficits de mielina. O sequenciamento de RNA de núcleo único revelou que a remoção de APOE4 neuronal diminuiu muito as subpopulações de neurônios, oligodendrócitos, astrócitos e micróglia associadas a doenças neurodegenerativas, cujo acúmulo se correlacionou com a gravidade da patologia tau, neurodegeneração e déficits de mielina. Assim, a APOE4 neuronal desempenha um papel central na promoção do desenvolvimento das principais patologias da DA e sua remoção pode mitigar as alterações celulares e teciduais progressivas que ocorrem neste modelo de tauopatia dirigida por APOE4.

As tauopatias são uma classe de doenças neurodegenerativas definidas pelo acúmulo intracelular anormal da proteína tau (p-tau) hiperfosforilada1,2,3. A DA é um tipo importante de tauopatia caracterizada por perda de memória e acúmulo de placas amilóides e emaranhados tau4,5. Dessas duas principais características patológicas da DA, os emaranhados tau têm a correlação mais forte com a neurodegeneração e o declínio cognitivo6,7,8,9. Outras características patológicas da DA que foram pouco estudadas incluem neuroinflamação e gliose, que recentemente demonstraram ser os principais impulsionadores da neurodegeneração10,11. Além disso, déficits de oligodendrócitos e degeneração de mielina foram observados em cérebros humanos com DA12,13,14 e em modelos de camundongos com DA e tauopatia15,16,17. Assim, a DA é um distúrbio multifatorial que consiste em um conjunto complexo de patologias; no entanto, as conexões entre essas patologias e os mecanismos responsáveis ​​por sua indução ou exacerbação permanecem obscuras.

APOE4 é o principal fator de risco genético para DA de início tardio18,19,20. Enquanto o gene APOE humano possui três alelos comuns, 𝜀2, 𝜀3 e 𝜀4, o alelo APOE 𝜀4 é considerado o mais prejudicial, pois leva a um aumento no risco de DA e a uma diminuição na idade de início da doença18,19,20,21. Tem havido grandes esforços para entender como o APOE4 aumenta o risco de DA, com um extenso corpo de trabalho indicando que o APOE4 piora muitas patologias relacionadas à DA proeminentes em relação ao APOE3 (refs. 22,23). Em particular, APOE4 demonstrou acelerar a perda de volume do hipocampo em pacientes humanos24 e aumentar a neurodegeneração em camundongos25,26,27,28. APOE4 também aumenta a carga de tau em cérebros humanos8,9,29,30 e promove o acúmulo de p-tau em neurônios humanos31,32,33 e modelos de camundongos28,34,35. Além disso, o APOE4 aumenta a neuroinflamação e a gliose em cérebros humanos com DA36,37,38 e em modelos de camundongos com tauopatia28. Também foi relatado que o APOE4 está associado à redução da mielinização e integridade da substância branca em cérebros humanos39. Juntos, esses estudos mostram evidências claras de que o APOE4 está implicado na promoção da patologia tau, gliose, neurodegeneração e degeneração da mielina na DA e outras tauopatias. No entanto, os mecanismos subjacentes responsáveis ​​pelos efeitos abrangentes do APOE4 nessas várias patologias permanecem indefinidos.

Recentemente, tem havido um interesse crescente em estabelecer os efeitos específicos do tipo de célula da APOE4 na patogênese da DA. Dentro do sistema nervoso central (SNC), a APOE é produzida por uma variedade de tipos de células e estudos anteriores indicaram que a APOE exerce diferentes efeitos patológicos dependendo de sua fonte celular35,40,41,42. APOE é produzida principalmente por astrócitos no SNC, embora condições de estresse ou lesão induzam a expressão de APOE em neurônios27,43,44. Descobertas recentes implicaram o APOE4 astrocítico na patogênese da DA, pois a deleção genética do APOE4 em astrócitos levou a uma redução de várias patologias relacionadas à DA41. Ainda assim, há um entendimento incompleto do papel da APOE4 neuronal na patogênese da DA. Estudos anteriores de nosso laboratório sugeriram que a APOE4 neuronal é importante para alguns processos relacionados à DA, como fosforilação da tau, perda de neurônios inibitórios e déficits de memória35,40; no entanto, ainda não está claro se a APOE4 neuronal representa um fator patogênico chave que impulsiona o desenvolvimento de patologias da DA em grande escala. É extremamente importante elucidar o papel exato da APOE4 neuronal na patogênese da DA para obter uma melhor compreensão dos mecanismos específicos da fonte celular que impulsionam os efeitos prejudiciais da APOE4 e potencialmente revelar novos alvos terapêuticos para combater a DA relacionada à APOE4.