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Molecular Psychiatry volume 27, páginas 4372–4384 (2022) Cite este artigo

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Existe comorbidade entre distúrbios metabólicos e síndrome depressiva com mecanismos pouco claros. Para caracterizar a relação causal, adotamos uma dieta rica em gordura (HFD) de 12 semanas para induzir distúrbios metabólicos e fenótipos depressivos em camundongos. Inicialmente, identificamos uma entrada glutamatérgica aumentada no núcleo accumbens de camundongos HFD. Traçado retrógrado e inibição quimiogenética mostraram que os aferentes glutamatérgicos hipocampais ventrais hiperativos para o núcleo accumbens determinaram a exibição de comportamento semelhante à depressão em camundongos HFD. Usando abordagens de knockdown e superexpressão lentiviral, provamos que a regulação negativa induzida por HFD dos transportadores gliais de glutamato, GLAST e GLT-1, contribuiu para as más adaptações do circuito observadas e subsequentes comportamentos do tipo depressão. Finalmente, identificamos um potencial agente terapêutico, o riluzol, que poderia mitigar os déficits comportamentais induzidos pela HFD, normalizando as expressões de GLAST e GLT-1 e aferentes glutamatérgicos hipocampais ventrais para o núcleo accumbens. No geral, o distúrbio mediado por astrócitos na transmissão glutamatérgica está subjacente à síndrome depressiva relacionada ao distúrbio metabólico e representa um alvo terapêutico para esse subtipo de transtornos depressivos do humor.

O transtorno de humor depressivo é um transtorno comum e debilitante, frequentemente comorbidade com muitas doenças crônicas, mais frequentemente com distúrbios metabólicos (MetD) e doenças cardiovasculares [1,2,3,4,5,6]. Acredita-se que a síndrome depressiva e o MetD se afetem bidirecionalmente. Por exemplo, o estresse de derrota social, um paradigma amplamente utilizado para induzir um fenótipo depressivo, potencializa a resistência sistêmica à insulina em camundongos com obesidade induzida por dieta [7]. Além disso, alguns antidepressivos mostraram melhorar o controle glicêmico em adultos com depressão comórbida e diabetes tipo 2, enquanto alguns agentes antidiabéticos podem mostrar benefícios para fenótipos de depressão [8,9,10,11]. Os principais fatores de risco subjacentes para MetD são obesidade abdominal e resistência à insulina [12]. Além disso, o comportamento semelhante à depressão foi relatado em um modelo de camundongo de obesidade/MetD induzida pelo consumo a longo prazo de dieta rica em gordura (HFD) [13,14,15,16]. Embora a resistência à insulina, a inflamação e a hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal tenham sido sugeridas como mediadoras da sobreposição fenotípica da MetD e da síndrome depressiva [4, 17], o mecanismo molecular preciso e a substância neural subjacente à síndrome depressiva relacionada à MetD permanecem indefinidos .

A perturbação do circuito de recompensa dopaminérgico (DA) mesolímbico, compreendendo neurônios DA na área tegmental ventral (VTA) e neurônios GABAérgicos no núcleo accumbens (NAc), é um dos principais focos na investigação da fisiopatologia neural da depressão [18 ,19,20]. A hiperativação dos neurônios DA que se projetam do VTA para o NAc (VTA → NAc) é uma marca registrada de camundongos depressivos suscetíveis ao estresse de derrota social crônica (CSDS) [21,22,23,24,25]. A atividade dos neurônios VTA DA pode ser regulada por aferentes glutamatérgicos ao NAc, uma vez que uma infusão direta de glutamato no NAc induz um fenótipo depressivo [26]. O córtex pré-frontal medial (mPFC), a amígdala basolateral (BLA) e o hipocampo ventral (vHPC) representam os três principais centros de projeção de NAc glutamatérgicos e estão associados à motivação, processamento de medo e informações prejudiciais e à integração no desenvolvimento de depressão [27,28,29,30]. Ainda não está claro se os neurônios glutamatérgicos que projetam NAc são hiperativos na síndrome depressiva relacionada à MetD.

Aqui, adotamos o modelo de camundongo com obesidade induzida por HFD para investigar o mecanismo subjacente à síndrome depressiva relacionada à MetD. Examinamos as atividades do centro de projeção de NAc glutamatérgico para procurar regiões cerebrais e moléculas relacionadas à transmissão de glutamato envolvidas na exibição de síndrome depressiva relacionada a MetD.