Variantes de risco de doença cardíaca, genes encontrados no GWAS Meta

NOVA YORK – Uma equipe internacional identificou variantes de risco genético e genes associados à dissecção espontânea da artéria coronária (SCAD), uma forma de doença cardíaca que está super-representada em mulheres com menos de 60 anos.

"Nosso estudo relata um número considerável de novas variações genéticas que descobrimos estar associadas a um risco aumentado de dissecção espontânea da artéria coronária (SCAD), uma forma negligenciada de infarto do miocárdio", disse a autora sênior e co-correspondente Nabila Bouatia-Naji, com o Centro de Pesquisa Cardiovascular de Paris da INSERM Université Paris Cité, disse em um e-mail.

Ela observou que os resultados, publicados na Nature Genetics na segunda-feira, sugerem que a condição "é geneticamente diferente da forma mais comum de infarto do miocárdio".

Usando uma meta-análise de estudo de associação do genoma envolvendo 1.917 indivíduos com SCAD e quase 9.300 indivíduos de controle não afetados, todos de ascendência europeia, os pesquisadores se concentraram em 16 loci associados a SCAD, incluindo 11 associações não relatadas no passado. Juntamente com uma super-representação de loci ligados a SCAD em regiões intensificadoras, as associações variantes envolviam loci de características quantitativas de expressão com atividade conhecida no sangue, fibroblastos ou tipos de tecidos relacionados a coronárias.

"É importante", relataram os autores, "mostrarmos que vários loci de risco genético comuns para SCAD são compartilhados com [doença da artéria coronária], mas têm um efeito direcional oposto e uma contribuição genética diferente dos fatores de risco cardiovascular estabelecidos".

"Esta pesquisa confirma que existem múltiplos genes envolvidos na determinação do risco de uma pessoa ter um SCAD", disse o co-primeiro e co-autor David Adlam, pesquisador de cardiologia afiliado ao Glenfield Hospital e à Universidade de Leicester, em um comunicado. . “Esses genes nos dão a primeira visão importante sobre as causas subjacentes dessa doença e fornecem novas linhas de investigação, que esperamos que guiem futuras novas abordagens de tratamento”.

Usando pistas funcionais de esforços como o ENCODE, juntamente com informações de estudos anteriores de associação de transcriptoma, por exemplo, a equipe se concentrou em células musculares lisas vasculares e células fibroblásticas arteriais, onde a atividade reguladora por loci ligados a SCAD parecia ser aprimorada.

Em contraste com outras formas de doença arterial coronariana, que têm sido associadas a processos como metabolismo lipídico e inflamação, os novos resultados dos pesquisadores revelaram associações entre SCAD e genes de vias envolvidas na biologia da matriz extracelular e na manutenção da estrutura arterial. Eles também detectaram um papel causal aparente para a pressão alta no SCAD.

"[B] pressão arterial, mesmo sem hipertensão clínica, é um dos principais determinantes do risco de SCAD", disse Bouatia-Naji.

Estes e outros resultados podem eventualmente ajudar a definir novas estratégias de tratamento específicas para SCAD, ao mesmo tempo em que ajudam a entender os fundamentos biológicos de uma condição cardíaca encontrada principalmente em mulheres jovens, disse Bouatia-Naji, observando que SCAD "ocorre principalmente em mulheres na faixa dos 40 anos que raramente apresentam os fatores de risco clássicos, como colesterol alto ou diabetes”.

Em particular, os investigadores viram sinais de que um gene contribuidor da coagulação do sangue chamado F3, um gene do fator tecidual, é regulado por um locus associado ao SCAD na região do cromossomo 1. A coagulação do sangue, por sua vez, parece influenciar a formação de hematomas após a dissecção da artéria coronária.

"Embora a maioria dos loci de risco tenha sido relatada anteriormente em pelo menos outra doença cardiovascular, descobrimos que um locus no cromossomo 1 é potencialmente específico para SCAD", explicou Bouatia-Naji.

“Aproveitamos as anotações funcionais integrativas para priorizar os genes que provavelmente serão regulados em [células musculares lisas vasculares] e nos fibroblastos das artérias”, escreveram os autores. "As percepções das funções biológicas dos genes destacam o papel central da integridade da matriz extracelular e revelam a coagulação tecidual prejudicada como um novo mecanismo potencial para SCAD".