A remoção do APOE4 astrocítico confere proteção cerebrovascular, apesar do aumento da angiopatia amiloide cerebral

Neurodegeneração Molecular volume 18, Número do artigo: 17 (2023) Citar este artigo

2701 Acessos

1 Citações

24 Altmétrico

Detalhes das métricas

A doença de Alzheimer (AD) e a angiopatia amilóide cerebral (CAA) são ambas caracterizadas por acúmulo de amilóide-β (Aβ) no cérebro, embora Aβ se deposite principalmente no parênquima cerebral na DA e na vasculatura cerebrovascular na CAA. A presença de CAA pode exacerbar os resultados clínicos de pacientes com DA, promovendo hemorragia intracerebral espontânea e isquemia, levando ao declínio cognitivo associado ao CAA. Geneticamente, AD e CAA compartilham o alelo ε4 do gene da apolipoproteína E (APOE) como o fator de risco genético mais forte. Embora esforços tremendos tenham se concentrado em descobrir o papel da APOE4 na patogênese da placa parenquimatosa na DA, ainda faltam estudos mecanísticos que investiguem o papel da APOE4 na CAA. Aqui, abordamos se a abolição do APOE4 gerado pelos astrócitos, os principais produtores de APOE, é suficiente para melhorar o CAA e os danos nos vasos associados ao CAA.

Geramos camundongos transgênicos que depositaram CAA e placas nas quais a expressão de APOE4 pode ser seletivamente suprimida em astrócitos. Aos 2 meses de idade, um ponto de tempo anterior à CAA e à formação da placa, o APOE4 foi removido dos astrócitos de camundongos knock-in 5XFAD APOE4. Os camundongos foram avaliados aos 10 meses de idade quanto à placa Aβ e patologia CAA, gliose e integridade vascular.

A redução dos níveis de APOE4 nos astrócitos deslocou a deposição de Aβ fibrilar do parênquima cerebral para a vasculatura. No entanto, apesar do aumento de CAA, a remoção de APOE4 astrocítica reduziu a gliose mediada por Aβ geral e também levou ao aumento da integridade e função cerebrovascular em vasos contendo CAA.

Em um modelo de camundongo de CAA, a redução de APOE4 derivada especificamente de astrócitos, apesar do aumento da deposição fibrilar de Aβ na vasculatura, é suficiente para reduzir a gliose mediada por Aβ e a disfunção cerebrovascular.

A angiopatia amiloide cerebral (CAA) e a doença de Alzheimer (AD) são clinicamente distintas, mas compartilham características moleculares e genéticas sobrepostas. Por exemplo, o primeiro marcador patológico detectável de ambas as doenças neurodegenerativas inclui o acúmulo de amilóide-β (Aβ). Depósitos de Aβ na vasculatura como CAA e como placas neuríticas na DA, embora CAA ocorra em 85-95% dos cérebros pós-morte da DA [1]. As manifestações clínicas, no entanto, são díspares: formas agregadas hiperfosforiladas de tau estão ligadas à atrofia cortical que se correlaciona fortemente com o desempenho cognitivo na DA [2, 3], enquanto sangramentos e isquemia associados a CAA dão origem a disfunção vascular [4] que acelera o comprometimento cognitivo em casos de DA e não-AD [5,6,7]. Além de aumentar os riscos de hemorragias intracerebrais, a toxicidade vascular Aβ compromete a unidade neurovascular [8] tornando as células vasculares irresponsivas a eventos fisiológicos [9] e prejudicando a drenagem perivascular [10], o que pode exacerbar a progressão da DA.

Apesar dos diferentes mecanismos pelos quais CAA e AD exacerbam a patologia mediada por Aβ, CAA e AD compartilham um fator de risco genético significativo que aumenta a prevalência e a gravidade de ambas as doenças. A apolipoproteína E (APOE) desempenha um papel crítico no transporte lipídico [11], embora o alelo ε4 do gene APOE seja prejudicial tanto para CAA [5, 12,13,14,15] quanto para AD [16, 17] por aumentar patogenicamente Agregação de Aβ e comprometimento da depuração de Aβ [18, 19]. Essa depuração prejudicada promove um ciclo de auto-reforço que deposita ainda mais Aβ ao longo dos vasos e no parênquima para piorar a DA e CAA [10, 20, 21]. Além disso, a APOE é um constituinte importante tanto na CAA [22] quanto nas placas [22,23,24]. APOE é necessária para o desenvolvimento de CAA e é um contribuinte chave para a formação da placa parenquimatosa fibrilar [25, 26]. A APOE4 também exibe efeitos dependentes e independentes de Aβ [27] na vascularização cerebral, reduzindo o fluxo sanguíneo cerebral [28, 29] e aumentando a permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE) [30,31,32]. Embora haja certamente uma relação entre APOE e CAA na disfunção cerebrovascular, os mecanismos subjacentes permanecem obscuros.