Yijung

npj Biofilms and Microbiomes volume 9, Número do artigo: 32 (2023) Cite este artigo

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Atualmente, uma atenção considerável está voltada para a exploração da potencial relação entre fitoterapia (HM) e o microbioma intestinal em termos de termorregulação, que é um aspecto importante da saúde humana, na moderna biologia de sistemas. No entanto, nosso conhecimento dos mecanismos de HM na termorregulação é inadequado. Aqui, demonstramos que a fórmula fitoterápica canônica, Yijung-tang (YJT), protege contra hipotermia, hiperinflamação e disbiose da microbiota intestinal em ratos com hipotireoidismo induzido por PTU. Notavelmente, essas propriedades foram associadas a alterações na microbiota intestinal e sinalização cruzada entre os mediadores termorreguladores e inflamatórios no intestino delgado e no tecido adiposo marrom (BAT). Em contraste com a droga convencional L-tiroxina para curar o hipotireoidismo, o YJT tem eficácia para atenuar respostas inflamatórias sistemáticas, relacionadas à depressão nas vias de sinalização intestinais TLR4 e Nod2/Pglyrp1. Nossos achados sugerem que o YJT pode promover a termogênese do BAT e prevenir a inflamação sistêmica em ratos com hipotireoidismo induzido por PTU, o que foi associado ao seu efeito prebiótico na modulação da microbiota intestinal e na expressão gênica com relevância na função enteroendócrina e no sistema imune inato. Essas descobertas podem fortalecer a lógica do eixo microbiota-intestino-BAT para uma mudança de paradigma para permitir a medicina centrada em holobiontes.

A termorregulação é uma característica fundamental na manutenção da homeostase que permite que os processos orgânicos funcionem de forma eficaz, e sua estreita ligação com os hormônios tireoidianos está bem documentada1,2. Com o aumento das doenças metabólicas nos últimos anos, as disfunções da tireoide, especialmente o hipotireoidismo, representam os distúrbios endócrinos mais comuns e são um importante problema de saúde que afeta cerca de 4 a 10% da população mundial3,4. O tratamento convencional do hipotireoidismo gera eventos adversos a medicamentos, altos custos de tratamento e problemas de adesão, o que leva os cientistas a identificar estratégias potenciais alternativas para o tratamento de distúrbios fisiológicos crônicos. Nesse contexto, a fitoterapia (HM), como a medicina tradicional chinesa e coreana, tem sido extensivamente estudada por seu potencial no tratamento do hipotireoidismo, com base em uma série de teorias únicas e em significativa experiência clínica5,6,7.

O hipotireoidismo apresenta diminuição do metabolismo energético e, portanto, drogas com propriedades quentes por causa de seus impactos potenciais no aumento do metabolismo energético têm sido usadas para seu tratamento5. Yijung-tang (YJT), também conhecido como Li-Zhong-Tang, é uma fórmula herbal chinesa canônica com propriedades quentes que foi descrita pela primeira vez no Tratado sobre doenças febris e diversas por Zhongjing Zhang, 1800 anos atrás. É frequentemente utilizado para aliviar os sintomas do hipotireoidismo e apresenta efeitos antioxidantes e imunomoduladores8. YJT compreende as seguintes ervas: Zingiber officinale Rose (Família: Zingiberaceae) rizoma (9 g), Atractylodes macrocephala Koidz (Família: Asteraceae) rizoma (9 g), Codonopsis pilosula (Franch.) Nannf. (Família: Campanulaceae) raiz (9 g), e Glycyrrhiza uralensis Fisch. Ex DC. (Família: Fabaceae) rizoma (9 g)8. No entanto, a farmacologia e os mecanismos de suas propriedades quentes ainda não foram investigados.

Como um fator crucial na fisiologia dos mamíferos, o microbioma emergiu como um novo campo de pesquisa que constitui parte integrante da saúde. Avanços tecnológicos recentes com o lançamento de vários projetos internacionais sobre o microbioma intestinal humano permitiram um extenso estudo e pesquisa de hotspot entre doenças crônicas e o microbioma intestinal relacionado à saúde humana9,10. Estudos anteriores identificaram a associação entre o microbioma intestinal e a fisiopatologia da tireoide e demonstraram alterações na concentração de hormônios tireoidianos de diferentes maneiras, incluindo uma alteração na composição das bactérias intestinais, bem como o efeito nas iodotironina desiodases (Dios)11,12. Além disso, foi proposto que o eixo tireoide-intestino afeta todo o metabolismo pela reciclagem dos hormônios tireoidianos13. Enquanto isso, como a microbiota intestinal é estruturalmente dinâmica ao longo do tempo e plástica em diferentes condições, e como uma das características do HM é que ele pode ser administrado por via oral, o HM interagirá inevitavelmente com a flora intestinal e ajudará a manter a homeostase do microbioma intestinal. Portanto, o microbioma intestinal como um canal pode exercer efeitos farmacológicos de HM no hospedeiro14,15. YJT contém polissacarídeos prebióticos que podem estimular seletivamente o crescimento e a atividade de bactérias benéficas no intestino e, como fonte de alimento para essas bactérias, promover a produção de ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs) para apoiar a saúde intestinal e o bem-estar geral16,17. Essa evidência nos levou à hipótese de que o YJZ pode regular a termogênese e a inflamação por meio da reprogramação da microbiota intestinal e de múltiplas vias de sinalização para aliviar os sintomas do hipotireoidismo.

1 °C decrease in the average Tb (Fig. 1d, Supplementary Figure 1a) compared with the control. Both YJT and T4 inhibited PTU-induced loss in body mass, food intake, and Tb from approximately 9 days after administration (Fig. 1b–d). Moreover, YJT treatment led to a recovery in these metabolic parameters, whereas long-term T4 treatment induced hyperphagia and hyperthermia. Both YJT and T4 recovered glucose tolerance that was disrupted by PTU (Fig. 1e). As predicted, a significant increase in the serum thyroid stimulating hormone (TSH) levels and decreases in T4 and tri-iodothyronine (T3) levels were detected in rats with PTU-induced hypothyroidism compared with controls (Fig. 1f–h). YJT reversed the serum T4 and T3 levels to the control levels (Fig. 1f–h). Although PTU did not affect the serum ghrelin levels (anorexigenic hormone, Fig. 1i), it increased the secretion of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) (an anorexigenic hormone, Fig. 1j), resulting in reduced food intake in PTU-treated rats. Both YJT and T4 treatment stimulated ghrelin secretion, and YJT, rather than T4, prevented PTU-induced increases of serum GLP-1 levels (Fig. 1i, j). The circulating inflammatory markers such as tumor necrosis factor-α (TNF-α) and lipopolysaccharides (LPS) were enhanced both in the PTU-treated and T4 + PTU-treated groups, whereas YJT prevented PTU-induced systemic inflammation (Fig. 1k, l). Moreover, histology of the ileum indicated that hypothyroidism disturbed the intestinal barrier and absorption indicated by decreased villi length and crypt depth, while both YJT and T4 treatment reversed these variables (Fig. 1m). T4 treatment caused a significant increase in the length of the small intestine and the mass of some organs including the liver, heart, and spleen (Supplementary Figure 1b, c)./p>2 in the fecal microbiota community. c Relative abundance of different bacteria at the genus level ("+" indicates the mean of data). d Combinative plot of Mantel test and Pearson correlation between intestinal markers and bacteria taxonomy. e Heatmap of correlation coefficients between specific genera and mRNA expression of different intestinal markers and receptors. One-way ANOVA followed by post hoc LSD test. *P < 0.05, **P < 0.01, and ***P < 0.001. The different letters above the columns indicate significant differences. Vehicle, the control rats which were orally gavaged with phosphate-buffered saline (PBS); CMTPTU, the rats that were colonized by cecal microbiota from PTU-treated donors; CMTYJT, the rats that were colonized by cecal microbiota from YJT+ PTU-treated donors; CMTT4, the rats that were colonized by cecal microbiota from L-thyroxine+PTU-treated donors; CMTCon, the rats that were colonized with cecal microbiota from control donors./p>

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