A absorção reduzida de cálcio mitocondrial em macrófagos é um dos principais impulsionadores da inflamação

Nature Aging (2023) Cite este artigo

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A disfunção mitocondrial está ligada à inflamação ou inflamação associada à idade, mas os mecanismos subjacentes não são compreendidos. Análises de 700 transcriptomas de sangue humano revelaram sinais claros de inflamação de baixo grau associada à idade. Entre as alterações nos componentes mitocondriais, descobrimos que a expressão do uniportador de cálcio mitocondrial (MCU) e sua subunidade reguladora MICU1, genes centrais para a sinalização mitocondrial de Ca2+ (mCa2+), correlacionaram-se inversamente com a idade. De fato, a capacidade de absorção de mCa2+ dos macrófagos de camundongos diminuiu significativamente com a idade. Mostramos que em macrófagos humanos e de camundongos, a captação reduzida de mCa2+ amplifica as oscilações citosólicas de Ca2+ e potencializa a ativação do fator nuclear kappa B a jusante, que é central para a inflamação. Nossos achados apontam o complexo uniportador de cálcio mitocondrial como um aparato molecular chave que liga as mudanças relacionadas à idade na fisiologia mitocondrial à inflamação sistêmica associada à idade mediada por macrófagos. As descobertas levantam a empolgante possibilidade de que restaurar a capacidade de absorção de mCa2+ em macrófagos residentes em tecidos pode diminuir a inflamação de órgãos específicos e aliviar condições associadas à idade, como doenças neurodegenerativas e cardiometabólicas.

A inflamação é amplamente reconhecida como um dos principais impulsionadores do envelhecimento1,2. Um estado inflamatório crônico de baixo grau associado à idade promove dano tecidual e, portanto, esse processo é referido como inflamação. A etiologia da inflamação não é compreendida, mas acredita-se que envolva um aumento na produção inflamatória basal pelas células imunes, conforme evidenciado pelos níveis mais altos de citocinas e outros marcadores inflamatórios no sangue de humanos idosos3,4,5,6. Os estímulos inflamatórios podem se originar de múltiplas fontes: patógenos, microbiomas residentes, sinais inflamatórios associados a danos nos tecidos e até mesmo produção espontânea de moléculas inflamatórias por células senescentes7,8,9. Células mieloides do sistema imunológico, como macrófagos e neutrófilos, são atores centrais na inflamação e podem contribuir para o processo inflamatório.

Os macrófagos residem em todos os sistemas de órgãos e atuam como células sentinelas monitorando seu ambiente para infecção ou lesão10,11,12. A expressão de genes inflamatórios em macrófagos é um processo altamente regulado com múltiplos checkpoints. A família do fator nuclear kappa B (NF-κB) de fatores de transcrição diméricos tem um papel evolutivamente conservado e central na expressão de genes inflamatórios13,14. Muitos estudos têm apontado para a importância do NF-κB no processo inflamatório15,16,17,18. A análise das alterações relacionadas à idade na expressão gênica em tecidos humanos e de camundongos identificou a via NF-κB como a via transcricional mais fortemente associada ao envelhecimento15. A secreção de altos níveis de citocinas pró-inflamatórias em dois modelos diferentes de camundongos de envelhecimento acelerado também foi dependente da ativação anormal de NF-κB17. Esses estudos sugerem que um limiar reduzido de ativação de NF-κB está por trás da inflamação, mas como isso ocorre não é compreendido. Muitos elementos de sinalização positivos e negativos controlam a ativação do NF-κB13. Entre esses pontos de verificação regulatórios, a translocação nuclear e a atividade transcricional do NF-κB também são controladas pela sinalização citosólica de Ca2+ (cCa2+)19,20,21,22.

O Ca2+ é um segundo mensageiro onipresente e essencial na biologia celular23. Elevações em cCa2+ desencadeiam um influxo de Ca2+ para a matriz mitocondrial através do uniportador de cálcio mitocondrial (MCU), um canal iônico seletivo de Ca2+ que reside na membrana interna mitocondrial24,25,26,27,28,29,30. A membrana externa mitocondrial é porosa a íons, mas a membrana interna tem um potencial de membrana em repouso entre -160 mV e -200 mV, em relação ao citosol24,31. MICU1 (refs. 32,33) e MICU2 (refs. 34), a mão EF contendo subunidades reguladoras sensíveis a Ca2+ de MCU interagem diretamente com MCU no espaço intermembranar. Estudos estruturais apóiam a visão de que as interações MCU-MICU1-MICU2 são configuradas para ter uma sensibilidade semelhante a um interruptor para [Ca2+], permitindo uma rápida absorção de mCa2+ quando citosólico [Ca2+] aumenta além da faixa de repouso de ~ 10-100 nM35,36,37 ,38. Como a matriz mitocondrial contém muitas enzimas metabólicas que são reguladas por Ca2+, a sinalização mCa2+ dentro da matriz tem um efeito profundo na fisiologia e metabolismo mitocondrial29,39,40. As células do sistema imunológico dos vertebrados usam a sinalização de Ca2+ para uma resposta precoce imediata a estímulos antigênicos e inflamatórios – elevações de cCa2+ regulam a ativação das células imunes inatas e adaptativas41. Recentemente, revelamos que a sinalização mCa2+ funciona como um interruptor eletrometabólico para alimentar a morte fagossômica mediada por macrófagos42. O processo envolve um rápido relé de Ca2+ de duas etapas para atender às demandas bioenergéticas da morte fagossômica. Além disso, relatórios recentes têm apoiado um papel para o MCU e mCa2+ na polarização de macrófagos43,44, defesa do hospedeiro42,45 e homeostase tecidual46,47,48. O mCa2+ está, portanto, emergindo como um nó central para a imunidade inata e respostas inflamatórias. Aqui, relatamos uma descoberta surpreendente de que a capacidade de absorção de mCa2+ dos macrófagos diminui progressivamente com a idade, e este é um dos principais impulsionadores da inflamação.