Novos dados de biomarcadores novamente chamam a atenção para o óleo mineral na REDUCE

Os pacientes no braço placebo do REDUCE-IT, que receberam óleo mineral, observaram uma piora nos níveis de vários biomarcadores ligados à doença aterosclerótica durante o estudo, enquanto aqueles no braço icosapent etil (Vascepa; Amarin) observaram "mudanças mínimas", uma nova análise shows.

Com o óleo mineral de grau farmacêutico, houve aumentos na interleucina-1β (IL-1β), fosfolipase A2 associada à lipoproteína (Lp-PLA2), interleucina-6 (IL-6), lipoproteína(a) e homocisteína. Também aumentaram o colesterol LDL oxidado e a proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-hs), em linha com os dados divulgados anteriormente.

Assim, no final do estudo, "as diferenças de tratamento entre os grupos refletiram amplamente os aumentos no grupo do óleo mineral", escrevem Paul M. Ridker, MD (Brigham and Women's Hospital), e colegas em seu artigo, publicado recentemente na Circulation.

As descobertas, obtidas de amostras de sangue armazenadas em banco, estão alimentando um debate renovado sobre como a escolha do placebo pelo REDUCE-IT deve impactar a interpretação de seus dados.

O REDUCE-IT, apresentado na reunião de 2018 da American Heart Association e publicado no New England Journal of Medicine, mostrou que o icosapent etil, que o corpo metaboliza em ácido eicosapentaenóico (EPA), reduziu o risco relativo de MACE em 25% em estatinas. pacientes tratados com níveis elevados de triglicerídeos e doença cardiovascular estabelecida ou diabetes mais fatores de risco.

No entanto, as descobertas positivas do estudo foram prejudicadas por questões sobre o uso de óleo mineral, que dizem ter efeitos pró-inflamatórios. A discussão ficou ainda mais acalorada com o estudo STRENGTH, testando outra formulação de ácido graxo ômega-3 (Epanova; AstraZeneca) contra um placebo de óleo de milho, que foi interrompido devido a resultados fracos. O presidente do comitê executivo do STRENGTH chegou a sugerir que o REDUCE-IT era "um resultado falso-positivo".

Se este artigo não está explicando o benefício e, de fato, talvez levantando questões sobre o placebo, acho que cabe a nós fornecer alguma justificativa científica para o que está acontecendo.Deepak L. Bhatt

Deepak L. Bhatt, MD (Brigham and Women's Hospital, Boston, MA), autor sênior do novo relatório e investigador principal do REDUCE-IT, disse ao TCTMD que continua despreocupado com as mudanças nos biomarcadores.

"Acho que não há nada sobre esses dados que deva mudar a confiança que se tem nos resultados do ensaio clínico REDUCE-IT e no valor incremental da prescrição de icosapent etil", disse ele. Os novos biomarcadores relatados tendem a se correlacionar com os já relatados, LDL e CRP, então não é surpresa vê-los indo na mesma direção, acrescentou Bhatt.

Ele reconheceu que há um "efeito biológico direto potencial" do óleo mineral, mas citou dados em contrário. Além disso, porém, as mudanças nos biomarcadores podem ser vistas de duas perspectivas, sugeriu Bhatt. Pode ser que o óleo mineral realmente tenha tido um impacto adverso nos pacientes tratados com placebo. Outra possibilidade, que ele disse ser favorável ao comitê diretor do estudo, é que ambos os grupos teriam observado uma piora nos biomarcadores durante o acompanhamento, mas o icosapent etil na verdade estagnou essa progressão entre os pacientes que o receberam.

Além disso, com o placebo, "em muitos casos, as mudanças absolutas nesses biomarcadores estavam realmente abaixo do nível mais baixo de quantificação do ensaio específico usado, portanto, em uma escala absoluta, elas eram muito pequenas", disse ele. Mesmo que houvesse alguns efeitos prejudiciais do óleo mineral, eles não seriam suficientes para explicar a redução nos resultados clínicos do estudo, disse Bhatt. Em vez disso, ele atribuiu o benefício observado com o icosapent etil ao "aumento de 400% nos níveis de EPA produzidos pela droga" entre o início e 1 ano.

Dariush Mozaffarian, MD, DrPH (Friedman School of Nutrition Science and Policy, Tufts University, Boston, MA), que atuou no comitê executivo do estudo STRENGTH, ofereceu outra perspectiva.

“É importante porque, olhando para uma gama abrangente de biomarcadores medidos objetivamente, o único que melhorou significativamente no grupo de intervenção foi o colesterol LDL e muitos outros pioraram substancialmente no grupo de óleo mineral, em particular os marcadores inflamatórios”, disse ele ao TCTMD. “Portanto, sugere que alguns dos benefícios observados não foram necessariamente os benefícios do óleo de peixe, mas os danos do óleo mineral”.