monócito

Scientific Reports volume 5, Número do artigo: 15857 (2015) Citar este artigo

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A nicotinamida fosforibosiltransferase (Nampt) catalisa a etapa limitante na via de resgate para a biossíntese de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) e, assim, regula a atividade desacetilase das sirtuínas. Aqui mostramos a regulação acomodativa do NAD+ miocárdico por Nampt extracelular derivado de monócitos (eNampt), que é essencial para a compensação hemodinâmica da sobrecarga de pressão. Embora a expressão intracelular de Nampt (iNampt) tenha diminuído em corações com sobrecarga de pressão, a concentração miocárdica de NAD+ e a atividade de Sirt1 foram preservadas. Em contraste, o iNampt foi regulado positivamente no baço e nos monócitos e a proteína eNampt circulante e o mononucleotídeo de nicotinamida (NMN), um precursor chave do NAD+, foram significativamente aumentados. A inibição farmacológica de Nampt por FK866 ou a depleção de monócitos/macrófagos por lipossomas de clodronato interrompeu o mecanismo homeostático dos níveis de NAD+ do miocárdio e da atividade de Sirt1 dependente de NAD+, levando à suscetibilidade à apoptose de cardiomiócitos e descompensação cardíaca em camundongos com sobrecarga de pressão. Esses defeitos bioquímicos e hemodinâmicos foram evitados pela administração sistêmica de NMN. Nossos estudos revelam um papel crucial do eNampt derivado de monócitos na adaptação miocárdica à sobrecarga de pressão e destacam uma intervenção potencial no controle do NAD+ miocárdico contra a insuficiência cardíaca.

O dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD+) é um cofator oxidoredutase para muitas reações metabólicas, como glicólise, β-oxidação de ácidos graxos, ciclo do TCA e fosforilação oxidativa mitocondrial1. O NAD+ também funciona como um substrato essencial para enzimas como poli(ADP-ribose) polimerases2 e sirtuínas3. As sirtuínas são enzimas dependentes de NAD+ que catalisam a desacetilação de histonas e uma ampla variedade de proteínas em múltiplos compartimentos celulares4 e as sirtuínas de mamíferos (compreendendo Sirt1-Sirt7) atuam como reguladores essenciais da manutenção da homeostase energética e prevenção de doenças relacionadas ao envelhecimento4. Consequentemente, a regulação apertada dos níveis intracelulares de NAD+ é crítica para a sobrevivência celular e do organismo sob condições fisiopatológicas. O NAD+ pode ser sintetizado de novo, mas a maior parte do NAD+ é sintetizada pela via de resgate de seus precursores ácido nicotínico, nicotinamida (NAM) ou NAM ribose5. Em células de mamíferos, a conversão de NAM em mononucleotídeo NAM (NMN) pela NAM fosforibosiltransferase (Nampt) é a etapa limitante dessa via6. Curiosamente, Nampt existe não apenas como uma forma intracelular (iNampt), mas também como uma forma extracelular (eNampt) em um dímero enzimaticamente ativo7 e eNampt, anteriormente denominado fator de aumento de colônias de células pré-B ou visfatina, é produzido e secretado por adipócitos, células mononucleares, hepatócitos e cardiomiócitos7-9. Uma alta concentração de NMN está presente no plasma de camundongos e a produção extracelular de NMN mediada por eNampt regula a biossíntese de NAD+ intracelular em tecidos metabólicos, como fígado e tecido adiposo branco em camundongos diabéticos induzidos por dieta rica em gordura10.

No coração, o nível de expressão da proteína Nampt foi sub-regulado em condições patológicas como isquemia, isquemia/reperfusão e sobrecarga de pressão11. No entanto, existe controvérsia sobre se Nampt é benéfico ou prejudicial para a fisiopatologia cardíaca9,11,12 e ainda não está claro como a biossíntese de NAD+ do miocárdio é regulada por iNampt e eNampt em condições patológicas. Aqui demonstramos que a concentração miocárdica de NAD+ é preservada apesar da diminuição da expressão de iNampt em camundongos após constrição transversa da aorta (TAC). Mecanicamente, o eNampt derivado de monócitos contribui para a preservação dos níveis de NAD+ miocárdico suficientes para a compensação funcional à sobrecarga de pressão. Nossos estudos fornecem informações mecanísticas sobre a regulação intertecido da homeostase cardíaca envolvendo monócitos derivados da medula óssea e apontam para uma estratégia terapêutica de manipulação dessa via para o tratamento da insuficiência cardíaca.