Inibidor de JAK se mostra promissor no tipo grave de esclerose

por Crystal Phend, editor colaborador, MedPage Today, 1º de junho de 2023

O inibidor de Janus quinase (JAK) ruxolitinib (Jakafi) aliviou os sintomas inflamatórios e dermatológicos graves da morféia panesclerótica incapacitante (DPM), mostrou uma série clínica inicial.

Depois que uma série de experimentos científicos básicos e in vitro descobriu uma base genética e apontou a citocina inflamatória interleucina-6 (IL-6) como um dos principais culpados na condição rara, dois pacientes gravemente afetados receberam a medicação oral com bons resultados, relatou Lori Broderick, MD, PhD, da University of California San Diego, e colegas do New England Journal of Medicine.

Um apresentou quase resolução do exantema torácico e das úlceras orais causadas por DPM após 11 meses de terapia, com desaparecimento substancial das lesões nos braços e pernas em 18 meses, bem como melhora clínica global sem necessidade de qualquer outro medicamento.

O outro paciente que iniciou a medicação mais recentemente apresentou melhora da hipertensão pulmonar, redução da frequência de imunoglobulina IV, resolução da neutropenia, normalização dos marcadores inflamatórios, diminuição da anemia e estabilização da trombocitopenia.

Nenhum efeito adverso foi observado em nenhum dos pacientes tratados.

"Dados os múltiplos sistemas e a área da superfície corporal afetada, esperamos que a terapia sistêmica oral, em vez da terapia tópica com inibidores de JAK, seja apropriada em pacientes com DPM", escreveram Broderick e sua equipe. "Propomos que esta abordagem imunomoduladora pode ser promissora para pacientes com doença refratária".

Também pode oferecer esperança para outras condições escleróticas.

“As descobertas deste estudo abrem portas para que os inibidores de JAK sejam um tratamento potencial para outras doenças inflamatórias da pele ou doenças relacionadas à cicatrização de tecidos, seja cicatrização dos pulmões, fígado ou medula óssea”, disse o coautor Dan Kastner, MD, PhD, da Seção de Doenças Inflamatórias do National Human Genome Research Institute em Bethesda, Maryland, em uma declaração do NIH.

DPM é o subtipo mais grave de morféia profunda dentro do espectro da esclerodermia localizada juvenil, com fibrose profunda rapidamente progressiva em todas as camadas da pele, fáscia, músculo e osso. Embora tenha ficado claro que a inflamação sistêmica está por trás da má cicatrização de feridas que leva a contraturas, atrofia musculoesquelética e anquilose articular, as especulações de uma causa genética não foram comprovadas.

O grupo de Broderick estudou quatro pacientes em três famílias diferentes afetadas pela doença. Eles encontraram variantes no gene STAT4 que aumentam a produção de proteínas essenciais para a sinalização e transcrição do receptor de IL-6. A IL-6, por sua vez, está envolvida na ativação da via de sinalização JAK/STAT que regula as respostas de citocinas e atua nas respostas imunes, crescimento e diferenciação celular, sobrevivência celular, apoptose e oncogênese.

"Os pesquisadores pensavam anteriormente que esse distúrbio era causado pelo ataque do sistema imunológico à pele", disse a coautora Sarah Blackstone, BS, pré-doutoranda da Seção de Doenças Inflamatórias do Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano e estudante de medicina da Universidade de Dakota do Sul. em Vermillion, na declaração do NIH. "No entanto, descobrimos que isso é uma simplificação exagerada e que tanto a pele quanto o sistema imunológico desempenham um papel ativo na desativação da morféia panesclerótica".

Quando os pesquisadores estudaram células cultivadas de pacientes afetados, seus fibroblastos de pele não estimulados secretaram 12 vezes mais IL-6 do que os fibroblastos de doadores saudáveis.

Quando os fibroblastos de doadores saudáveis ​​foram expostos à IL-6 durante um ensaio de raspagem, eles mostraram muitos dos mesmos problemas de cicatrização que os fibroblastos de pacientes com DPM: migração reduzida, falha no fechamento da ferida, redução do fator de crescimento transformador beta- contração induzida e aumento do tamanho das células.

"Juntos, esses dados sugerem que a variante de ganho de função STAT4 A635V causa um ciclo autoinflamatório, amplamente mediado pela interleucina-6, que impulsiona o fenótipo do fibroblasto", observaram Broderick e colegas.