Deficiência Humana de MD2: Um Defeito Pleiotrópico Inato do Sistema Imunológico

7 de junho de 2023

A seguir, um resumo de "Deficiência humana de MD2 - um erro inato da imunidade com características pleiotrópicas", publicado na edição de março de 2023 da Allergy (& Immunology) por Li, et al.

Para um estudo, os pesquisadores procuraram investigar os aspectos mecanísticos e fenotípicos da deficiência humana de MD2. Os receptores Toll-like (TLRs) desempenham um papel crucial na detecção de micróbios e na defesa do hospedeiro, com a proteína de diferenciação mielóide 2 (MD2) atuando como um co-receptor vital para TLR4. O MD2 facilita a ligação do TLR4 ao componente LPS da parede celular bacteriana gram-negativa, levando à ativação da sinalização a jusante.

A causa genética da doença inflamatória intestinal de início muito precoce em um paciente foi elucidada pelo sequenciamento completo do exoma, revelando uma deleção intra-frame homozigótica no gene LY96 (c.347_349delCAA; p.Thr116del). Além disso, as implicações funcionais da mutação em LY96, que codifica para MD2, foram estudadas em macrófagos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas por engenharia genética com knockout ou knockin de MD2 da mutação específica do paciente.

Os resultados mostraram que os macrófagos deficientes em MD2 tinham ativação prejudicada do fator nuclear kappa B e sinalização de proteína quinase ativada por mitógeno, juntamente com endocitose de TLR4 quando desafiados com LPS ou bactérias. Além disso, a expressão de citocinas (como IL-6, TNF e IL-10) foi reduzida em resposta a LPS ou bactérias gram-negativas, mas não bactérias gram-positivas.

O estudo concluiu que a deficiência humana de MD2 leva à sinalização defeituosa de TLR4 quando exposta a LPS ou bactérias gram-negativas, com manifestações clínicas variáveis ​​e expressividade devido a fatores de risco secundários desconhecidos. Como o TLR4 é um alvo terapêutico para várias condições inflamatórias, os achados deste estudo podem fornecer informações sobre os possíveis efeitos colaterais do direcionamento farmacológico do TLR4.

Fonte: jacionline.org/article/S0091-6749(22)01372-0/fulltext