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Biologia da Comunicação volume 6, Número do artigo: 189 (2023) Cite este artigo

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As variações do número de cópias (CNVs) há muito são reconhecidas como fatores patogênicos para doenças cardíacas congênitas (CHD). Poucas CNVs associadas a CHD podem ser interpretadas como efeito de dosagem devido à interrupção das sequências de codificação. Evidências emergentes têm destacado os papéis regulatórios de longos RNAs não codificantes (lncRNAs) no desenvolvimento cardíaco. Considerando que permanece inexplorado se lncRNAs dentro de CNVs (CNV-lncRNAs) poderiam contribuir para a etiologia de CNVs associadas a CHD. Aqui construímos redes de coexpressão envolvendo CNV-lncRNAs dentro de CNVs associadas a CHD e genes codificadores de proteínas usando os dados transcriptômicos de desenvolvimento de órgãos humanos e mostramos que CNV-lncRNAs dentro de 10 das CNVs não sindrômicas associadas a CHD agrupadas no módulo correlacionado ao coração mais significativo, e tinha co-expressão altamente correlacionada com vários genes chave de CHD. HSALNG0104472 na região 15q11.2 foi identificado como um hub CNV-lncRNA com expressão de coração enviesado e validado experimentalmente. Nossos resultados indicaram que HSALNG0104472 deve ser o principal efetor responsável pelos defeitos cardíacos da deleção 15q11.2 através da regulação da diferenciação de cardiomiócitos. Nossos achados sugeriram que CNV-lncRNAs poderiam potencialmente contribuir para as patologias de uma proporção máxima de 68,4% (13/19) de CNVs não sindrômicas associadas a DCC. Esses resultados indicaram que explicar a patogênese das CNVs associadas a CHD deve levar em conta as regiões não codificantes.

A cardiopatia congênita (DCC) é a anomalia congênita mais comum em todo o mundo, com incidência de 6~13 em 1.000 nascidos vivos1,2,3. Apesar dos avanços na correção cirúrgica e cuidados clínicos garantiram que a maioria dos pacientes sobrevivesse até a idade adulta, a DCC continua sendo uma das principais causas de mortalidade relacionada ao recém-nascido. As etiologias da DCC foram multifatoriais. Até o momento, cerca de 20 a 30% dos casos de DCC podem ser identificados com fatores ambientais ou genéticos, embora esse número possa mudar com a ampla aplicação de novos métodos de teste, como o sequenciamento de próxima geração (NGS)4,5. O maior estudo de sequenciamento de próxima geração de coorte de CHD indicou que etiologias genéticas poderiam ser identificadas para 1/3 dos pacientes com CHD; variantes de novo (DNVs) e variantes autossômicas recessivas herdadas representam 8% e 2% dos pacientes, respectivamente6. As variações do número de cópias (CNVs) são fontes importantes de etiologias genéticas de CHD. CNVs patogênicas foram registradas em 3–25% dos casos sindrômicos de DCC e 3–10% dos casos isolados de DCC4. A patogenicidade de CNVs envolvendo sequências de codificação foi geralmente interpretada com base em seu efeito na dosagem de genes. Apesar do sucesso dessa estratégia em muitas doenças, as patologias da maioria das CNVs associadas à DCC permaneceram indeterminadas4,5,7.

A organogênese do coração é um processo complexo envolvendo diferenciação, especificação e migração de múltiplas linhagens celulares, que requer elaboradas redes reguladoras de genes inicializadas e governadas por fatores de transcrição (TFs) determinantes da linhagem central, incluindo NKX2-5, MESP1, GATA4, GATA6 e TBX55 . Nas últimas duas décadas, muitos estudos revelaram que uma grande fração do genoma não codificante (transcritos primários e transcritos processados cobrem 74,7% e 62,1% do genoma humano, respectivamente) foi transcrito8. Long noncoding RNAs (lncRNAs), que são definidos como transcritos de mais de 200 nucleotídeos sem potencial de codificação, surgem como componentes-chave em redes reguladoras de genes que controlam o destino das células durante o desenvolvimento8,9. Desde que o lncRNA Braveheart (Bhvt) associado ao desenvolvimento cardiovascular foi descoberto em mouse10, dezenas de lncRNA, como Fendrr11, Chast12, HBL113, Uph14, Hdn15, BANCR16 e lncExACT117, foram encontrados envolvidos em processos de desenvolvimento cardíaco em modelos celulares e animais. A CHD é caracterizada por sua alta heterogeneidade genética, o que tornou frustrantemente difícil a descoberta de lncRNAs patogenéticos. Ainda beneficiadas pelas evidências acumuladas que estabeleceram a associação robusta de CNVs com CHD, CNVs patogênicas recorrentes forneceram uma fonte natural para ligar lncRNAs a fenótipos de doenças.

0.6, n = 2) coexpression modules (the black and darkgreen modules) constructed with human organ developmental dataset (n = 313) were identified (Supplementary Data 1). The y axis represents different CNV-lncRNA coexpression modules. Values of Pearson correlation coefficient (r) to heart tissue are shown on the x axis. The red dashed lines indicate |r| = 0.6. Sizes of the nodes represent CNV-lncRNAs count in each module. Colors of the nodes represent values of −log10(Padj). Adjusted P value was caluculated with corPvalueStudent function in WGCNA R package. c Functional annotations of the positively heart-correlated coexpression modules are shown (Supplementary Data 2). Horizontal bars represent GO terms, and the colors of the bars represent different CNV-lncRNA coexpression modules. For each positively heart-correlated module, the top five GO terms (ranked by Padj) are listed on the y axis. Values of −log10(Padj) are shown on the x axis. The red dashed line indicates Padj of 0.05. d Classifications of CNV-lncRNAs in the black module. Counts for each class of the CNV-lncRNAs are shown in the parentheses. e Sequence conservation of the CNV-lncRNAs in the black module (Supplementary Data 3)./p> 0.6, P < 0.05; Fig. 2b)./p> 0.6, Padj < 0.05) are labeled. The colors represent correlation coefficient value and direction. **Padj < 0.01./p>

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