Autofagia, ferroptose, piroptose e necroptose na imunoterapia tumoral

Transdução de sinal e terapia direcionada volume 7, Número do artigo: 196 (2022) Citar este artigo

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Nos últimos anos, a imunoterapia representada por inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) levou a avanços sem precedentes no tratamento do câncer. No entanto, o fato de muitos tumores responderem mal ou mesmo não responderem aos ICIs, em parte devido à ausência de linfócitos infiltrantes tumorais (TILs), limita significativamente a aplicação de ICIs. Converter esses tumores imunes "frios" em tumores "quentes" que podem responder a ICIs é uma questão não resolvida na imunoterapia do câncer. Uma vez que é uma característica geral dos cânceres resistir à apoptose, a indução de morte celular regulada não apoptótica (RCD) está emergindo como uma nova estratégia de tratamento do câncer. Recentemente, vários estudos revelaram a interação entre RCD não apoptótica e imunidade antitumoral. Especificamente, autofagia, ferroptose, piroptose e necroptose exibem respostas imunes antitumorais sinérgicas enquanto possivelmente exercem efeitos inibitórios nas respostas imunes antitumorais. Assim, terapias direcionadas (indutoras ou inibidoras) contra autofagia, ferroptose, piroptose e necroptose em combinação com imunoterapia podem exercer potente atividade antitumoral, mesmo em tumores resistentes a ICIs. Esta revisão resume a relação multinível entre imunidade antitumoral e RCD não apoptótica, incluindo autofagia, ferroptose, piroptose e necroptose, e a potencial aplicação de direcionamento de RCD não apoptótica para melhorar a eficácia da imunoterapia na malignidade.

A morte celular é classificada em duas categorias com base na taxa em que ocorre e se drogas ou genes podem influenciá-la: morte celular acidental e morte celular regulada (RCD).1 A morte celular acidental resulta do processo biológico, enquanto a RCD é mediada por vias de transdução de sinal e mecanismos de ação bem definidos.1 O RCD desempenha um papel vital na manutenção da homeostase e no desenvolvimento de doenças. Com base em diferentes características morfológicas, bioquímicas, imunológicas e genéticas, a RCD é subdividida em categorias apoptóticas e não apoptóticas.2,3 A RCD não apoptótica pode ser subdividida em autofagia, ferroptose, piroptose e necroptose (Tabela 1 e Fig. 1 ). As mortes celulares imunogênicas (ICD) mencionadas na Tabela 1 serão descritas em detalhes abaixo. A resistência à apoptose é uma característica geral do câncer.4 A pesquisa sobre a apoptose é realizada há mais de 30 anos. No entanto, agentes terapêuticos direcionados aos reguladores da apoptose, como caspases relacionadas à apoptose ou proteínas da família do linfoma de células B-2 (BCL-2), têm efeitos fracos na terapia antitumoral.5 Pelo contrário, o RCD não apoptótico afeta o desenvolvimento do câncer e sua resposta à terapia.1,2,3 Por exemplo, em camundongos de engenharia genética, a sensibilidade aumentada dos tumores à ferroptose inibiu significativamente a formação e a progressão do câncer pancreático.6 O modelo de câncer de pulmão conduzido por mutação KRAS, no entanto, sugere que a autofagia é necessária para manter a função mitocondrial e fornecer energia para as células sobreviverem e crescerem.7 O inflamassoma, um componente chave da piroptose, desempenha um papel crítico na quimiorresistência no carcinoma espinocelular oral e na insensibilidade à radioterapia no glioblastoma.8,9 Mediadores chave no processo de acredita-se que a necroptose promova metástase e progressão do carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, bem como afete negativamente o prognóstico no glioblastoma; no entanto, também foi relatado que a necroptose atua como um mecanismo de defesa, desempenhando um papel supressor de tumor quando a apoptose da célula tumoral é prejudicada na leucemia e no câncer colorretal.10,11,12,13 Portanto, direcionar o RCD não apoptótico atraiu muita atenção no campo da terapia antitumoral.

Principais mecanismos moleculares de autofagia, piroptose, ferroptose e necroptose. a O complexo ULK inicia a autofagia respondendo a sinais de estresse de nutrientes de mTOR e sinais de estresse de energia de AMPK, que eventualmente ativam VPS34. O complexo VPS34 gera PI3P na membrana para recrutar e montar sistemas de acoplamento semelhantes à ubiquitina. Na lipidação de LC3, os complexos ATG7, ATG3 e ATG5-ATG12-ATG16L são enzimas ubiquitina que recrutam cargas para receptores de carga, como SQSTM1/P62 e NBR. Na presença de ATG9, o fagossomo se expande e eventualmente se fecha para formar autofagossomos, que são subsequentemente fundidos com lisossomos para formar autolisossomos mediados por SNAREs e o complexo HOPS. Finalmente, as cargas são degradadas por hidrolases lisossômicas e os nutrientes são reciclados. b Proteínas sensoras citoplasmáticas, como membros da família de receptores semelhantes a NOD (NLRP1, NLRP3 e NLRP4), proteínas AIM2 e Pirina, são estimuladas por PAMPs ou DAMPs, recrutando e ativando CASP1 via ASC. CASP4/5/11 são ativados na ligação do citoplasma ao LPS. Finalmente, CASP1 e CASP4/5/11 ativados causam a clivagem e produção de GSDMD-N, o que leva à piroptose pela ativação de inflamassomas típicos e atípicos. A piroptose regulada pelo efluxo de potássio desencadeia a liberação de HMGB1 e K+. c Durante a ferroptose, dois processos fundamentais desencadeiam dano oxidativo à membrana: acúmulo de ferro e peroxidação lipídica. O complexo transferrina-receptor de transferrina (TF-TFRC), o transportador de exportação de ferro e a ferritinofagia contribuem para a ferroptose aumentando o acúmulo de ferro por meio do aumento da absorção de ferro, restrição do efluxo de ferro e diminuição do armazenamento de ferro, respectivamente. A via ACSL4–LPCAT3–ALOXs desempenha um papel crítico na promoção da ferroptose ativando a peroxidação lipídica para produzir PLOOH a partir de PUFA com o envolvimento da lipofagia dependente de RAB7A. Vários sistemas antioxidantes, como o sistema Xc-GSH-GPX4, AIFM2-CoQ10, GTP-GCH1-BH4 ou sistema de reparo de membrana ESCRT-III, inibem a peroxidação lipídica. d Após a ligação do TNFα ao receptor, as caudas intracelulares do TNFR1 recrutam múltiplas proteínas para formar o Complexo I. A poliubiquitinação ligada a Lys63 (Lys63-Ub) de RIP1 mediada por cIAP é essencial para a via de sobrevivência. A desubiquitinação de RIP1 por CYLD promove a conversão do Complexo I em Complexo II. Quando CASP8 é ativado no complexo II, a apoptose é iniciada. Quando CASP8 é inibido, MLKL, RIPK1 e RIPK3 são recrutados para montar o necrossoma através da fosforilação. A ativação mediada por fosforilação de MLKL e subsequente formação de poros de membrana mediada por MLKL resulta em necroptose