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Communications Biology volume 6, Número do artigo: 600 (2023) Cite este artigo

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A inflamação excessiva é uma causa postulada de doença grave e morte em infecções por vírus respiratórios. Em resposta à infecção grave pelo vírus influenza, células T CD4+ específicas de hemaglutinina naïve transferidas adotivamente de camundongos CD4+ TCR-transgênicos 6.5 conduzem uma resposta Th1 produtora de IFN-γ em camundongos de tipo selvagem. Ajuda na eliminação do vírus, mas também causa danos colaterais e agravamento da doença. Os camundongos 6.5 doadores têm todas as células T CD4+ com especificidade de TCR para a hemaglutinina influenza. Ainda assim, os camundongos 6,5 infectados não sofrem de inflamação forte e sequelas graves. A resposta Th1 inicial diminui com o tempo, e uma resposta Th17 proeminente de emigrantes tímicos recentes alivia a inflamação e confere proteção em 6,5 camundongos. Nossos resultados sugerem que o TGF-β ativado por neuraminidase viral das células Th1 orienta a evolução Th17, e a sinalização de IL-17 através do receptor não canônico de IL-17 EGFR ativa a proteína andaime TRAF4 mais do que TRAF6 durante o alívio da inflamação pulmonar em pacientes graves gripe.

Os vírus respiratórios causam doenças infecciosas emergentes graves. O resultado clínico depende da interação entre o vírus invasor e a resposta imune do hospedeiro. A invasão viral causa um efeito citopático que leva à lesão tecidual no trato respiratório. O sistema imunológico do hospedeiro reage para eliminar o vírus, mas a resposta também contribui para a inflamação. Se a ativação imune e a inflamação diminuírem com a eliminação do vírus, o indivíduo infectado se recupera eficientemente de uma infecção. No entanto, a ativação imune e a inflamação podem persistir além da eliminação do vírus. Ativação imune prolongada e exagerada causa agravamento da doença. O resultado indesejável de infecções sazonais ou pandêmicas por vírus influenza, SARS, MERS e as pandemias de COVID-19 em andamento são exemplos1. A modulação da inflamação com reações imunológicas avassaladoras é sempre uma meta no manejo da doença. O corticosteróide como um agente comumente implementado para suprimir a inflamação pulmonar também prejudica a eliminação do patógeno com inflamação suprimida e pode agravar a doença, como observado em pacientes com influenza grave2,3,4,5, SARS6, MERS7 e COVID-198.

O direcionamento de citocinas é outra opção para suprimir a inflamação. Tocilizumabe e sarilumabe visam a interleucina (IL)-6 e podem ajudar pacientes com COVID-199. A IL-17 também é uma conhecida citocina pró-inflamatória10. Os altos níveis de IL-17 em pacientes com doenças graves de COVID-191,11,12, SARS13, MERS14 e influenza15 tornam a IL-17 um possível alvo de manipulação16. Detectamos IL-17 no soro de nossos pacientes com COVID-1911 grave e também em células T CD4+ específicas para antígeno de influenza infiltrantes pulmonares em nosso modelo experimental de camundongo de influenza grave17,18.

Em nosso modelo de camundongo específico para o antígeno de hemaglutinina (HA) da gripe, o vírus da gripe conduz uma resposta Th1 de células T CD4+ específicas de HA naïve transferidas adotivamente nos pulmões17,18,19,20,21,22. As 2,5 × 106 células doadoras transferidas adotivamente ajudam na eliminação do vírus, mas aumentam a inflamação nos pulmões e aumentam a mortalidade. A infecção pelo vírus influenza dos camundongos doadores, os camundongos 6.5 transgênicos do receptor de células T CD4+ (TCR) específico para HA23, impulsiona a ativação de todas as células T CD4+ nesses camundongos, pois todas as células T CD4+ têm os TCRs específicos para o HA do vírus influenza. Esperávamos um resultado grave com uma resposta Th1 tão massiva de todas as células T CD4+ nos camundongos 6,5 infectados. Embora tenham perdido mais peso no início, eles sofreram de uma leve inflamação pulmonar e se recuperaram bem. Sua recuperação foi associada a uma resposta Th17 proeminente nos dias 6 e 9. Aqui estudamos o papel da resposta Th17 na proteção de camundongos contra influenza grave. Demonstramos uma evolução guiada por Th1 da resposta Th17. Nossos resultados sugerem que o TGF-β ativado por neuraminidase viral das células Th1 orienta a evolução Th17. A sinalização de IL-17 através do receptor não canônico de IL-17 EGFR ativa a proteína andaime TRAF4 mais do que TRAF6 durante o alívio da inflamação pulmonar na gripe grave.