Um papel funcional dos linfáticos meníngeos na diferença sexual de suscetibilidade ao estresse em camundongos

Nature Communications volume 13, Número do artigo: 4825 (2022) Citar este artigo

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O transtorno depressivo maior é uma das condições de saúde mental mais comuns. Os linfáticos meníngeos são essenciais para a drenagem de moléculas no líquido cefalorraquidiano para o sistema imunológico periférico. Seu papel potencial no comportamento semelhante à depressão não foi investigado. Aqui, mostramos em camundongos, o estresse variável subcrônico como um modelo de comportamento semelhante à depressão prejudica os linfáticos meníngeos em mulheres, mas não em homens. As manipulações dos linfáticos meníngeos regulam a diferença entre os sexos na suscetibilidade a comportamentos do tipo depressão e ansiedade induzidos pelo estresse em camundongos, bem como alterações do córtex pré-frontal medial e da área tegmental ventral, regiões cerebrais críticas para a regulação emocional. Juntos, nossos achados sugerem que o comprometimento linfático meníngeo contribui para a suscetibilidade ao estresse em camundongos, e que a restauração dos linfáticos meníngeos pode ter potencial para modulação do comportamento semelhante à depressão.

O transtorno depressivo maior (TDM), caracterizado por humor deprimido persistente, bem como perda de motivação e prazer, é um transtorno mental debilitante que afeta 4,4% da população mundial e é a principal causa de perda de saúde não fatal1,2. As mulheres são mais propensas do que os homens a sofrer de TDM e desenvolver sintomas depressivos mais graves3,4,5,6. Apesar da bem documentada diferença entre os sexos no TDM nos relatórios clínicos, os mecanismos subjacentes permanecem amplamente desconhecidos.

Múltiplas hipóteses têm sido propostas para o desenvolvimento patológico da depressão a partir de diferentes perspectivas. No nível do circuito, a ativação prejudicada dos neurônios dopaminérgicos na área tegmental ventral (VTA) é considerada a chave para os déficits do circuito de recompensa cerebral e falta de motivação na depressão7. Além das alterações nos neurônios, também foram observadas anormalidades na neuroglia. Por exemplo, nos cérebros pós-morte de pacientes com MDD, foi observada diminuição da expressão de marcadores astrocíticos, como S100β e proteína glial fibrilar ácida (GFAP), no córtex pré-frontal medial (mPFC), uma região do cérebro que oferece resiliência ao estresse8,9 ,10. Em modelos de roedores, a depuração farmacológica de astrócitos ou a prevenção da liberação astrocítica de ATP causaram fenótipos do tipo depressivo11,12. No entanto, os fatores a montante que iniciam ou sustentam essas mudanças no cérebro permanecem obscuros.

O estresse repetido é um importante fator ambiental que promove a patogênese da depressão13. Há muito se percebe que o estresse repetido também induz, paralelamente, alterações profundas no sistema imunológico14. Níveis elevados de leucócitos circulantes e múltiplas citocinas inflamatórias foram detectados nas amostras de sangue periférico de pacientes com TDM e ainda mais elevados em pacientes com TDM resistentes ao tratamento15,16,17,18,19. Crianças com níveis circulantes mais elevados de interleucina-6 correm maior risco de desenvolver TDM na idade adulta20. De forma inversa, pacientes com TDM apresentam maior risco de desenvolver distúrbios inflamatórios, como diabetes e distúrbios cardiovasculares21,22,23. Embora essas descobertas sugiram uma forte ligação entre funções imunológicas aberrantes e depressão, ainda pouco se sabe sobre como o estresse altera o sistema imunológico para modular a suscetibilidade à depressão.

O sistema nervoso central (SNC) há muito é considerado um órgão de "privilégio imunológico", carecendo de vasos linfáticos para transportar células imunes24. No entanto, estudos recentes têm confirmado a existência de vasos linfáticos na dura-máter de humanos e outros animais25,26,27. Esses linfáticos meníngeos drenam constantemente fluidos e moléculas do SNC para a periferia, conectando-se aos linfonodos cervicais profundos (dCLNs), além de desempenhar um papel importante no transporte ativo de células imunes25,28,29. Foi relatado que alterações nos linfáticos meníngeos ocorrem e contribuem para a progressão da doença durante o envelhecimento, bem como nas doenças neurodegenerativas e neurológicas, incluindo doença de Alzheimer, doença de Parkinson, traumatismo cranioencefálico, encefalite e tumor cerebral29,30,31,32 ,33,34. No entanto, ainda precisa ser investigado se o estresse afeta os linfáticos meníngeos para regular o desenvolvimento da depressão.