A ativação muscular 4EBP1 modifica a estrutura e a função da junção neuromuscular em camundongos

Nature Communications volume 13, Número do artigo: 7792 (2022) Citar este artigo

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A desregulação da atividade do complexo mTOR 1 (mTORC1) leva à instabilidade estrutural da junção neuromuscular (NMJ) durante o envelhecimento; no entanto, os alvos a jusante que medeiam esse efeito não foram elucidados. Aqui, investigamos os papéis de dois alvos de fosforilação mTORC1 para tradução de mRNA, proteína ribossomal S6 quinase 1 (S6K1) e fator de iniciação de tradução eucariótica 4E-binding protein 1 (4EBP1), na regulação da instabilidade estrutural de NMJ induzida pelo envelhecimento e ativação sustentada de mTORC1. Embora a deleção específica de S6k1 para miofibras não tenha efeito na integridade estrutural do MNJ, a ativação de 4EBP1 no músculo murino induz a remodelação morfológica drástica do MNJ com aumento da transmissão sináptica. Mecanisticamente, a modificação estrutural do MNJ é atribuída ao aumento da ativação das células satélites e aumento da renovação do receptor pós-sináptico de acetilcolina (AChR) após a ativação de 4EBP1. Considerando que a perda de mionúcleos pós-sinápticos e redução do volume de NMJ são características do envelhecimento, direcionar a ativação de 4EBP1 pode induzir a renovação de NMJ expandindo o pool de mionúcleos pós-sinápticos como uma intervenção alternativa para mitigar a sarcopenia.

A junção neuromuscular (NMJ) é uma sinapse química entre um neurônio motor e uma fibra muscular esquelética. A transmissão neuromuscular ideal é importante para a contração muscular e o movimento voluntário. Na população idosa, o declínio da força muscular esquelética geralmente precede a perda de massa muscular e, além disso, o ganho de massa muscular per se é insuficiente para promover a força muscular1. Essa falta de correlação entre massa e força muscular implica na deterioração da JNM no declínio da massa e função muscular relacionado à idade1,2.

A instabilidade estrutural da JNM, que é caracterizada pela fragmentação do agrupamento de receptores pós-sinápticos de acetilcolina (AChR), e muitas vezes é acompanhada por retração de neurônios motores (desnervação), foi observada em roedores idosos e no camundongo mdx, um camundongo modelo de distrofia muscular de Duchenne2,3. O alvo mamífero do complexo 1 da rapamicina (mTORC1) é um regulador chave do metabolismo celular e da homeostase proteica4,5, e recentemente demonstrou estar envolvido na manutenção da integridade estrutural da JNM6,7. A redução da atividade mTORC1 em camundongos com deleção induzível de Raptor no músculo esquelético (iRaptor-mKO) desencadeia fragmentação severa de clusters AChR pós-sinápticos e aumenta a expressão da molécula de adesão celular neural do marcador de denervação (NCAM)8. Da mesma forma, aumentar a atividade mTORC1 por deleção condicional de seu regulador negativo, complexo de esclerose tuberosa 1 (Tsc1), no músculo esquelético (TSC1mKO) também induz a fragmentação do cluster AChR e prejudica o turnover de AChR induzido por denervação, um processo crítico para músculo/NMJ reparação e regeneração em resposta a lesões7. Por outro lado, a supressão parcial da atividade do mTORC1 com rapamicina preserva a estabilidade do agrupamento de AChR e a força muscular em camundongos com envelhecimento natural e TSC1mKO6. Tomados em conjunto, esses estudos sugerem que a regulação rigorosa do mTORC1 é importante para a manutenção da integridade estrutural do NMJ. No entanto, os fatores a jusante do mTORC1 na regulação da integridade estrutural do NMJ permanecem obscuros.

A proteína ribossômica S6 quinase 1 (S6K1) e a proteína 1 de ligação do fator de iniciação da tradução eucariótica 4E (eIF4E) (4EBP1) são dois dos alvos a jusante mTORC1 mais bem caracterizados que regulam a tradução do mRNA. Após a ativação da cascata de sinalização mTORC1, mTORC1 fosforila S6K1 levando à sua ativação e subsequente fosforilação de S6, bem como de outros componentes da maquinaria de tradução. Considerando que a fosforilação de 4EBP1 por mTORC1 libera sua ligação de eIF4E, liberando este fator de iniciação para promover a tradução dependente de cap. A redução da sinalização mTORC1-S6K1 ou mTORC1-4EBP1 foi relatada para manter a saúde muscular em diferentes contextos. Por exemplo, a deleção específica do músculo de S6k1 melhora a função muscular e prolonga a vida útil de um modelo de camundongo com distrofia muscular relacionada ao lamin tipo A9, enquanto a ativação da sinalização 4EBP1 no músculo esquelético o protege do declínio metabólico induzido pela idade e obesidade10 . Os efeitos benéficos do tratamento crônico com rapamicina são mediados, em parte, pela inibição da fosforilação induzida por mTORC1 de S6K1 e 4EBP111.