Um mecanismo de feedback desadaptativo entre a matriz extracelular e o citoesqueleto contribui para a fisiopatologia da cardiomiopatia hipertrófica

Biologia da Comunicação volume 6, Número do artigo: 4 (2023) Cite este artigo

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A cardiomiopatia hipertrófica é um distúrbio hereditário devido a mutações nas proteínas contráteis que resulta em um miocárdio rígido e hipercontrátil. Para entender o papel da rigidez cardíaca na progressão da doença, aqui criamos um modelo in vitro de cardiomiopatia hipertrófica utilizando a tecnologia de hidrogel. A cultura de miócitos cardíacos de tipo selvagem em hidrogéis com um Young's Moduli (rigidez) simulando cardiomiopatia hipertrófica miocárdica é suficiente para induzir um estado mitocondrial hipermetabólico versus miócitos plaqueados em hidrogéis simulando miocárdio saudável. Significativamente, esses dados espelham os de miócitos isolados de um modelo murino de cardiomiopatia hipertrófica humana (cTnI-G203S). Por outro lado, a função mitocondrial dos miócitos cTnI-G203S é completamente restaurada quando semeada em hidrogéis que imitam o miocárdio saudável. Identificamos um mecanismo de feedback mecanosensível entre a matriz extracelular e a rede do citoesqueleto que regula a função mitocondrial em condições saudáveis, mas participa da progressão da fisiopatologia da cardiomiopatia hipertrófica decorrente de mutações gênicas sarcoméricas. É importante ressaltar que identificamos os principais sites de 'ligação' neste esquema que podem representar potenciais alvos terapêuticos.

A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é uma doença cardíaca genética autossômica dominante que afeta 1:500 da população geral1. É a principal causa de morte súbita cardíaca em jovens (5-15 anos)2. A CMH ocorre predominantemente devido a mutações genéticas em proteínas sarcoméricas3,4. As características clínicas da CMH incluem hipertrofia ventricular esquerda na ausência de carga hemodinâmica aumentada e ventrículo esquerdo não dilatado com fração de ejeção preservada ou aumentada1,4. No nível celular, a CMH é caracterizada por remodelamento dos miócitos cardíacos, desorganização das proteínas sarcoméricas, fibrose intersticial e metabolismo energético alterado5. Identificamos anteriormente um papel para o canal de cálcio tipo L cardíaco (LTCC) no desenvolvimento da fisiopatologia da CMH6,7.

O LTCC cardíaco desencadeia a "liberação de cálcio induzida por cálcio", que é fundamental para manter o acoplamento entre excitação e contração cardíaca8. O LTCC cardíaco também desempenha um papel importante na regulação da função mitocondrial por meio de mecanismos dependentes e independentes de cálcio9,10. Especificamente, a ativação do LTCC evoca um aumento no potencial de membrana mitocondrial (Ψm), na presença ou ausência de cálcio9. Isso é facilitado por uma associação estrutural-funcional entre o canal e as mitocôndrias. O LTCC cardíaco é uma proteína transmembranar composta pelas subunidades α1C, α2δ e β2. A subunidade β2 está ligada à subunidade α1C formadora de poros através do domínio de interação α (AID)11. A subunidade β2 também se associa à proteína associada à diferenciação de neuroblastos AHNAK, também conhecida como desmoyokin, uma grande proteína subsarcolemal, que também está ancorada à F-actina12. As proteínas do citoesqueleto, incluindo a F-actina, interagem diretamente com as mitocôndrias ligando-se às proteínas de ancoragem mitocondrial externas13,14,15. Esta ligação estrutural entre o LTCC e as mitocôndrias desempenha um papel importante na regulação da função mitocondrial em condições fisiológicas, com mudanças conformacionais que ocorrem na subunidade β2 do LTCC em uma base de batimento a batimento, levando a alterações a jusante na função mitocondrial9.

O comprometimento dessa rede intracelular está associado à desregulação da função mitocondrial e ao desenvolvimento de estados patológicos6,7,16,17. Anteriormente, mostramos que um modelo murino de HCM humano causando a mutação do gene da troponina I (cTnI) Gly203Ser (cTnI-G203S) exibe uma arquitetura citoesquelética interrompida, comunicação estrutural-funcional prejudicada entre o LTCC e as mitocôndrias e um estado mitocondrial hipermetabólico resultante6,17 . Descobertas semelhantes foram registradas em camundongos portadores da doença humana que causa a mutação Arg403Gln7 da cadeia pesada da β-miosina. Notavelmente, essas respostas precederam o desenvolvimento do estado hipertrófico.