Caracterização temporal da ressonância magnética, alterações neurobioquímicas e neurocomportamentais em um modelo de traumatismo craniano concussivo repetitivo em camundongos

Scientific Reports volume 5, Número do artigo: 11178 (2015) Citar este artigo

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Uma retificação a este artigo foi publicada em 18 de dezembro de 2015

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Lesão cerebral traumática leve (mTBI) relacionada a esportes únicos e repetidos, também conhecida como concussão, pode resultar em síndrome pós-concussiva crônica (PCS), déficits neuropsicológicos e cognitivos ou encefalopatia traumática crônica (CTE). No entanto, a PCS é muitas vezes difícil de diagnosticar usando avaliações clínicas, de neuroimagem ou laboratoriais de rotina, enquanto a CTE atualmente só pode ser diagnosticada definitivamente após a morte. Procuramos desenvolver um modelo animal para simular traumatismo cranioencefálico repetitivo humano para estudo sistemático. Neste estudo, camundongos receberam impactos únicos ou múltiplos na cabeça por um dispositivo de impacto estereotáxico com um impactor de ponta de borracha feito sob medida. Alterações dinâmicas na ressonância magnética, marcadores neurobioquímicos (hiperfosforilação de Tau e ativação da glia nos tecidos cerebrais) e funções neurocomportamentais, como ansiedade, depressão, função motora e função cognitiva em vários níveis agudos/subagudos (1-7 dias pós-lesão) e crônicos (14- 60 dias após a lesão) foram examinados pontos de tempo. Para explorar os potenciais biomarcadores de rCHI, os níveis séricos de Tau total (T-Tau) e Tau fosforilada (P-Tau) também foram monitorados em vários momentos. Nossos resultados mostram dinâmica temporal da RM consistente com perturbação estrutural na fase aguda e alterações neurobioquímicas (indução de P-Tau e GFAP) na fase subaguda e crônica, bem como desenvolvimento de alterações neurocomportamentais crônicas, que se assemelham às observadas em pacientes com TBIm.

O mTBI relacionado ao esporte (também conhecido como concussão) atraiu recentemente uma crescente conscientização sobre a saúde pública. O Centro de Controle de Doenças estima que entre 1,6 e 3,8 milhões de concussões reconhecidas são causadas por atividades esportivas e recreativas todos os anos apenas nos Estados Unidos1,2. Até o momento, os quadros clínicos completos desses pacientes ainda não foram estabelecidos. Em termos gerais, o mTBI relacionado ao esporte apresenta síndrome pós-concussiva (PCS) que inclui dor de cabeça, tontura, ansiedade, sonolência, perda de concentração e memória, enquanto a ressonância magnética tradicional (MRI) e a tomografia computadorizada (TC) geralmente são normais. Embora a maioria dos pacientes com concussão se recupere bem, evidências crescentes indicam que múltiplas concussões são menos benignas. De fato, traumatismo cranioencefálico fechado leve repetitivo (rmCHI) tem sido associado ao desenvolvimento de encefalopatia traumática crônica (CTE), uma doença degenerativa progressiva3. Alterações patológicas graves de rmTBI também foram relatadas, incluindo perda de volume cerebral persistente a longo prazo, bem como alterações histológicas, incluindo emaranhados neurofibrilares imunorreativos a Tau, a marca registrada de CTE, no cérebro encontrado em atletas (e outros) com história de trauma cerebral repetitivo4. Essas mudanças no cérebro podem começar meses, anos ou mesmo décadas após a última concussão ou o fim do envolvimento atlético ativo. Ao contrário das vítimas de TCE graves que são relativamente fáceis de diagnosticar, uma vez que sofrem de patologias claras, como dano direto ao tecido cerebral, ruptura da barreira (BBB) ​​e edema pós-lesão, pacientes com TBI crônico ou PCS são difíceis de diagnosticar definitivamente com testes de neuroimagem de rotina e avaliações laboratoriais. Atualmente, o CTE só pode ser diagnosticado definitivamente por meio de exame post-mortem do cérebro (como a presença generalizada de agregados de Tau), embora esforços estejam em andamento para aprender como diagnosticar o CTE pré-mortem5.

Em essência, acredita-se que a concussão seja uma interrupção temporária da função cerebral que normalmente se resolve espontaneamente; no entanto, alguns pacientes podem apresentar sequelas neurológicas persistentes. É importante considerar o espectro de sequelas após rmTBI ao traduzir a experiência clínica para o banco. Tem havido um foco recente no desenvolvimento de modelos animais de mTBI, incluindo traumatismo craniano fechado leve (mCHI). Nos modelos CHI, a lesão é induzida através do crânio intacto por impacto direto (por exemplo, deixando cair um peso sobre o crânio intacto ou atingindo o crânio intacto com um pistão), sem impacto (por exemplo, explosão) ou carga inercial (por rotação rápida da cabeça nos planos sagital, coronal ou oblíquo)6. Embora esses modelos tenham demonstrado algum grau de déficits comportamentais e algumas alterações histológicas, nenhum estudo sistemático foi relatado para estabelecer a correlação dinâmica entre a morfologia cerebral ou alterações bioquímicas e o desenvolvimento de déficits funcionais. Além disso, embora a patologia Tau seja considerada uma marca registrada da progressão da CTE, não há relatórios pré-clínicos monitorando as alterações desse potencial biomarcador dos estágios agudo para crônico.